前列腺癌是世界第二大男性肿瘤， 随着中国人口的老龄化， 前列腺癌也是我国男性泌尿系统肿瘤之首， 成为近10年增速最快的男性恶性肿瘤之一！
国家癌症中心的数据显示
自2008年起，前列腺癌已成为男性泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤，且发病率不断升高；
2020年，中国前列腺癌新发病例数为11万，位居癌症新发病例数第10位；
中国前列腺死亡病例数为5万人，位居癌症死亡病例数第13位。
目前，前列腺癌在中国的发病率，已位居男性发病第6位。
在前面的科普内容中
我们给大家归纳了前列腺癌的风险因素，
特别提了相关饮食危险因素。
那么，前列腺癌发生发展中，
到底这个癌在患者身上的表现一致吗？
本期我们来谈谈这个话题。
为引入正题，引用去年湘雅医院微信公众服务号的内容，下图为2022年7月我们在介绍前列腺癌科普专题后的某两位热心粉丝的留言。
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从大家的留言中可以发现不同群体对待这个病的基本认识出现很大分歧。虽然对我们专科医生来说大家矛盾的态度并不奇怪。但很多人不禁要问到底这其中的缘故是何。这是大家的认识问题，还是前列腺癌本就是个“双面人”留给大家不同印象呢？今天带着大家的这个疑惑，我们来试着揭开面纱。
“癌”发生的基本逻辑与它的“恶”
先讲一个故事，好莱坞著名导演雷德利·斯科特，于2012年拍过一部意味深长的经典科幻电影《普罗米修斯》，影片序幕科幻设定了人类的起源：开场前，超级高大上的椭圆形飞船到达地球悬于半空，一位疑似外星工程师降临，手捧一个半开古怪金属盒子，随后像是进行着一场宗教的献祭仪式。接着，喝下似金属介质的液态“黑水”，身体逐步分解随着川流奔向远方——“献祭”地球。镜头跟踪至水下工程师分解的DNA进行着不断分裂、重组、演变，预示形成了生命万物源头，随后，正片徐徐拉开。有趣的电影开头是导演的设定，虽然生命起源不明，虽然肿瘤的真正起源不明，但这里提到的DNA对生命的意义层面是非常科学的，也映衬了我们的话题。
作为地球生物最高等的人类，现有研究方式下最深入地探讨，得从DNA层面说起。其实，肿瘤的发生是生物进化中一个正常过程，每个人的体内都有癌基因（转化基因），何时启动并致癌，也只是欠了“东风”。DNA在复制过程中演变有利于物种进化，而复制中的错误缺陷，也似一种设定，在所难免。物种的进化需要DNA的不断突变，肿瘤的产生就是副产品。这像是某种“买一送一”活动，人类也必须接纳，不仅如此，这是所有多核生物进化要付出的代价。
从这个角度看，虽然肿瘤的攻克是人类医学科研一直的追求，但也是极其困难的，这应该是自然界的调控与平衡机制起作用的缘故。话到此，遭遇前列腺癌的患者，也许可以换个角度认识自身的疾病。
我们都知道，地球上的生物呈现非常丰富的多样性，比如犬类就有170余种，这其中有些亲人可爱，有些恶如猛虎，虽然都分类为犬，而习性却很大不同。同理，肿瘤亦是如此。恶性肿瘤很多时候表现出了高度的异质性，器官命名的虽概称“癌”，但在医学专业上，分类、分期、分级都非常具体。我们绝不可单从疾病名称简单大一统的判断，要知道，“癌”的诊断不是随便下的。
另一角度，当生命体遭遇创伤时，如很多人有这个经历，手或者胳膊被锐器划伤，轻度的话几天后恢复得不留任何痕迹，而不小心被刀划较深的伤口却留下疤，甚至终生留痕。为何？
这里蕴藏着人体损失修复的机制。知道吗？当人体受伤无法完全修复时，机体常常自我保护地想办法应用修复组织替代或者包裹，有些是正修复，而有些是负修复。机体在经历新陈代谢过程中，总有“掉链子”的时候（似生命的设定），而这时肿瘤的出现意味着修复或增殖出了差错。
说起来，人体各系统代谢虽然周期不同，但是一直跟着自身的节奏忙碌地进行着，并且，这种周期的调控多是“循规蹈矩”，“安分守己”；正常代谢修复或增殖存在自限性，这是基因层面所决定。但！！！癌症的发生，就在这种复制与代谢更新中打破了平静。当特定器官组织的细胞或者微环境在“换班”中发生了“叛变”，以至于走向自身细胞“安保系统”不可控的境地。
原来，我们人体中，因为潜伏着转化基因，当特定因素打破了它的枷锁，癌变的悲剧故事就发生了……道理上，癌变就是形成的肿瘤突破了人体的自限性（脱离主体控制），沿着自身的生长逻辑进行着，并打破人体自身的平衡，逐步破坏人体正常内环境，消耗和“争夺人体资源”。
肿瘤细胞能量代谢的特点表现为活跃地摄取人体葡萄糖，进行不厚道无所顾忌地有氧糖酵解，但它既为肿瘤细胞的不断生长提供能源，亦为它们提供了生物合成的原材料。从这个角度来看，它是非常邪恶的，因为它不再和主体作任何“协商”。
肿瘤的基本分级
怎么判断恶性肿瘤的恶性程度呢？
在医学上，病理学——专门承载了这个任务。
病理是把疾病的机制基础和临床联系的桥梁。
那么，在显微镜下到底出现了什么状况
让肿瘤与众不同，
恶性肿瘤细胞有什么特征？
原来，细胞增殖或代谢的过程中，出现了“异形”。最典型的特征就是细胞的结构异型性，肿瘤细胞形成的组织结构,在空间排列方式上与相应正常组织形成了差异（人体细胞警察疲惫后的漏网之鱼），异型性是肿瘤组织和细胞出现成熟障碍和分化障碍的表现，是区别良恶性肿瘤的重要指标。
良性肿瘤的异型性较小，恶性肿瘤的异型性较大。具体表现为细胞体积异常，肿瘤细胞的多形性，肿瘤细胞核的体积增大，核质比增高，出现核的多形性，出现巨核、双核、多核或奇异形核，核仁明显，体积大，数目增多，出现病理性核分裂象。根据异型性细胞和正常细胞的差异，为了便于区别恶性程度，病理专业上，我们引进一个名称：即“分化”。顾名思义，进化的程度，越向正常细胞靠齐的成熟度则恶性程度越低，我们称为高分化；反之，亦然。（如下图）
前列腺癌的分级特点
对于前列腺癌这个具体肿瘤来说，鉴于前列腺癌显微镜下组织结构的特殊表现，早在上世纪七十年代，美国病理学家Donald F. Gleason就提出了前列腺癌分级系统。延续他有用的分级思想，经过几十年的完善，2005年再次修订后边探索边沿用。
分级的基本思路是因同一级Gleason组织构型因存在形态学差异而做了进一步细分（Gleason1~5级，如图）。这一系统的特别点是，并非按照常规的依据癌的最高级别进行分级，而是将两个最主要构型的分级相加得出Gleason分级。“Gleason评分”，采用双评分模式，对肿瘤主要（主优势）和次要（次优势）成分的组织构型进行判读，这样就尽量避免了组织选取的误差。对每种构型按照1~5分进行赋值打分，1分代表分化最佳，5分代表分化最差。如果肿瘤仅含有一种组织学构型，则主要构型、次要构型赋值相同。
Gleason评分的最低分是2（1+1=2)，代表肿瘤完全由均一的Gleason 1级成分构成，预后好。最高分是10（5+5=10)，代表肿瘤均为未分化成分，预后最差。这就是我们前列腺癌患者病理学报告上面Gleason （？+？）的含义。Gleason评分适用于前列腺癌的主要类型腺泡腺癌和导管腺癌。1级特点单个的分化良好的腺体密集排列；2级特点单个的分化良好的腺体较疏松，3级特点分散、分化良好的腺体，4级特点分化不良、融合的或筛状，5级则缺乏腺性分化（片状、条索状、线状、实性、单个细胞）和（或）坏死。
从Gleason评分的定义我们可以看出，结果虽然很大程度上的排除了选取的误差，但还是存在观察者主观因素的误差。因此，需要从临床与病理关联层面进行确认。我们努力勾勒了一个示意图如下，意味着级别越高，分化越差：
前列腺癌的病理类型
前列腺癌的肿瘤较多，但以腺泡腺癌最为常见，约占95%。WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类，已经将前列腺原发的上皮源性恶性肿瘤分为以下多种组织学类型：①腺泡腺癌；②导管内癌；③导管腺癌；④尿路上皮癌；⑤腺鳞癌；⑥鳞状细胞癌；⑦基底细胞癌；⑧神经内分泌肿瘤。不同肿瘤类型生物学特性有着明显的差异，恶性程度不相同，治疗的理论基础也就不同，预后也就不同。所以，当我们不知道具体病理性质前，根据常见肿瘤类型的经验，妄下初步诊治意见是很不科学的。如下图所示：
前列腺肿瘤对人体的具体伤害程度临床上常用TNM法进行分期，分期描述肿瘤对人体攻击的深度。不过，当一条恶狼攻击之初，解救及时，伤害可以小，分期可以低。
所以，恶性程度高的肿瘤的早期发现、早治疗是非常关键的。这也反馈了本文开头两位疑似矛盾的观点。当分级高，恶性程度高，侵袭性强，预后往往很差，及时治疗显得格外重要。相反，若肿瘤分级低，恶性程度相对低，甚至可以在人体内可以带“癌”生存一段时间而不进展，也就真的可以称为“懒惰”（indolent prostate tumours）。
笔者在本文的尾声，不禁想起《三字经》的开头：“人之初，性本善。性相近，习相远。”，拟比而言，人体不同的恶性肿瘤种种特质，从基因层面就决定着不同，即便部分患者的恶性肿瘤恶性程度类似，也因内环境的不同，看似应该临床表现雷同，却有截然不同的预后。这其中的道理，大家看了上文，或许有所启发。我们也祈望所有遗憾遭遇的患者可以有运与“习性”好的前列腺癌打交道。如此，患者庆幸，医者欣慰。
国际观点 前沿动态
从分子层面看前列腺癌病理是很复杂的，如我们前面聊到，现有研究发现太多基因参与其发病机制，加上外部可改变因素（代谢，饮食，生活方式，暴露因素等）也起了很大作用。让其难以找到绝对可靠的一夫当关，万夫莫开突破口，好在目前分兵多路的研究成果，让我们目前可及的诊治手段大踏步提高。
用雄激素剥夺疗法（ADT） 治疗晚期前列腺癌将不可避免地发展为去势抵抗（CRPC）导致常规ADT药物失效。现有深入研究已经确定了驱动去势抵抗的机制最重要的是AR（雄激素受体）信号通路的重新激活，AR扩增发生在高达40%的CRPC，荧光原位杂交可量化AR基因拷贝，被确定为CRPC不良预后标志。
分子病理还发现在前列腺癌中许多体细胞突变和染色体异常，诸如包括bcl-2癌基因的异常表达，GSTP1等抑癌基因的低表达等。
DNA微阵列技术（基因芯片技术）及蛋白质组学等新世纪研究武器有助于提高对前列腺癌发生、发展和遗传变化的演变的认识，对前列腺癌分子靶向药物的寻找起了关键作用。并有望通过分子指纹图谱来帮助区分惰性和侵袭性前列腺癌。
近年来大量研究聚焦同源重组DNA修复缺陷，促进新的治疗方法的发展，如核糖聚合酶(PARP)抑制剂。它在同源重组DNA 修复途径缺陷(同源重组缺陷，HRD)的肿瘤中显示出不错的治疗效果，该缺陷可由遗传或表观遗传机制引起。研究发现其在携带BRCA1和BRCA2基因种系突变的晚期前列腺癌效果得到证实并已应用于临床。
